Nmda receptorji, ko nastaja glutamat. Kako dvigniti raven gama (gaba) in omejiti glutaminsko kislino. Vprašanja za samokontrolo

V biokemični literaturi se namesto okornega polnega imena pogosto uporabljajo bolj kompaktne konvencionalne oznake: "glutamat", "Glu", "Glu" ali "E". Zunaj znanstvene literature se izraz "glutamat" pogosto uporablja tudi za označevanje široko uporabljenega prehranskega dopolnila mononatrijevega glutamata.

V živih organizmih je preostanek molekule glutaminske kisline del beljakovin, polipeptidov, nekaterih nizkomolekularnih snovi in ​​je prisoten v prosti obliki. Pri biosintezi beljakovin vključitev ostanka glutaminske kisline kodirata kodona GAA in GAG.

Vezava glutaminske kisline na specifične receptorje nevronov vodi v njihovo vzbujanje [ ] .

Glutaminska kislina spada v skupino neesencialnih aminokislin, ki se sintetizirajo v človeškem telesu.

Ena oblika sinaptične prilagodljivosti, imenovana dolgotrajno potenciranje, se pojavi pri glutamatergičnih sinapsah v hipokampusu, neokorteksu in drugih delih človeških možganov.

Mononatrijev glutamat ne sodeluje le pri klasičnem prevajanju živčnih impulzov od nevrona do nevrona, temveč tudi pri volumetričnem nevrotransmisiji, ko se signal prenaša na sosednje sinapse preko kumulativnega učinka mononatrijevega glutamata, ki se sprošča v sosednjih sinapsah (t.i. ekstrasinaptični oz. volumetrična nevrotransmisija) .Poleg tega ima glutamat pomembno vlogo pri regulaciji rastnih stožcev in sinaptogenezi med razvojem možganov, kot je opisal Mark Matson [ kje?] .

Glutamatni receptorji

Endogena liganda glutamatnih receptorjev sta glutaminska kislina in asparaginska kislina. Glicin je potreben tudi za aktiviranje receptorjev NMDA. Zaviralci receptorjev NMDA so PCP, ketamin in druge snovi. AMPA receptorje blokirajo tudi CNQX, NBQX. Kainska kislina je aktivator kainatnih receptorjev.

"Cikel" glutamata

Vloga glutaminske kisline v kislinsko-bazičnem ravnovesju

Ko se glutamat pretvori v α-ketoglutarat, nastane tudi amoniak. Nadalje se α-ketoglutarat razgradi na vodo in ogljikov dioksid. Slednji se s pomočjo karboanhidraze preko ogljikove kisline pretvorijo v prosti vodikov ion in bikarbonat. Vodikov ion se zaradi skupnega transporta z natrijevim ionom izloči v lumen ledvičnega tubula, natrijev bikarbonat pa vstopi v krvno plazmo.

Glutamatergični sistem

V osrednjem živčnem sistemu je približno 10 6 glutamatergičnih nevronov. Telesa nevronov ležijo v možganski skorji, vohalni žarnici, hipokampusu, črni substanci, malih možganih. V hrbtenjači - v primarnih aferentih hrbtnih korenin.

Patologije, povezane z glutamatom

Povečana vsebnost glutamata v sinapsah med nevroni lahko prekomerno vzbudi in celo ubije te celice, kar v poskusu vodi v bolezen, ki je klinično podobna amiotrofični lateralni sklerozi. Ugotovljeno je bilo, da glialne celice astrocitov absorbirajo presežek glutamata, da preprečijo zastrupitev nevronov z glutamatom. V te celice ga prenaša transportni protein GLT1, ki je prisoten v celični membrani astrocitov. Ko ga astroglialne celice absorbirajo, glutamat ne poškoduje več nevronov.

V možganskih tkivih se glutamat nahaja v višjih koncentracijah kot dopamin in serotonin. Glutamat je zaznan v skoraj 40 % terminalov sinaps možganskih nevronov, vključno z vsemi kortikalnimi piramidnimi nevroni in nevroni, medtem ko se njegov glavni del ne šteje za nevrotransmiter. Glutamat pa je hkrati glavni mediator, ki uravnava in aktivira vzbujevalne procese pri sesalcih.

V piramidnih nevronih se glutamat sprva tvori iz glutamina s fosfatno aktiviranim encimom glutaminazo.

Večino glutamata, ki ga sproščajo nevroni, prevzamejo glialne celice in se tukaj pretvori v glutamin, ki se nato vrne v nevrone in se pretvori v glutamat.

Glutaminska kislina uravnava plastičnost sinaps, rast in razvoj nevronov, sodeluje v procesih pomnjenja, učenja in regulacije gibov.

Projekcije glutamatergičnega sistema najdemo v bazalnih ganglijih in limbičnem sistemu.

Receptorje, občutljive na glutamat, delimo na dve vrsti: ionotropne in metabotropne.

Glutamatni receptorji

Ionotropni receptorji

• NMDA receptorji
• PCP receptorji
• AMPA receptorji

Metabotropni receptorji

• I-skupina receptorjev, ki olajšajo sproščanje glutamata iz presinaptičnih terminalov in postsinaptične nevrotransmisije NMDA
• II - skupina receptorjev, ki omejujejo prenos glutamata
• III - skupina receptorjev, ki omejujejo prenos glutamata

Ionotropni receptorji se razlikujejo glede na njihovo občutljivost na sintetični derivat glutamata NMDA, AMPA (alfa-amino 3-hidroksi-5-metil-4-izoksiizolepropionska kislina) in kainat.

Metabotropni receptorji (G-protein) sodelujejo pri uravnavanju nevromodulatornega učinka glutamata.

Šteje se za enega glavnih glutamatnih receptorjev, ki predstavlja njegovo osrednjo komponento glutamatergičnega sistema. NMDA-receptor.

Po sodobnih konceptih je receptor NMDA vključen v mehanizem halucinatornega učinka, ki ga povzroča zastrupitev s fenciklidinom.

Disfunkcija glutamatergičnega sistema

1. Kognitivna motnja
2. Negativni simptomi
3. Motnje motorične regulacije
4. Psihomotorična agitacija

Glutamatergični sistem imazaviralni učinek na dopaminergični sistem in zapleteno, pogosteje se aktivira, vpliva na aktivnost serotonergičnih nevronov, zlasti deluje kot ekscitatorni mediator limbične skorje. Po drugi strani pa dopaminergični sistem vpliva na aktivnost glutamatergičnega sistema v striatumu in skorji. Spomnimo se, da dopaminergični sistem aktivira glutamatergični sistem in ga inhibira prek vmesnih spojin GABAergičnega sistema.

Ti nevrotransmiterski sistemi medsebojno delujejo s pomočjo kompleksnih mehanizmov, hkrati pa zagotavljajo optimalno delovanje nevronskih mrež frontotemporalno-talamičnih predelov možganov. Odpoved glutamatergičnega sistema, na primer zaradi rednega uživanja konoplje, izkrivlja interakcijo drugih nevrotransmiterskih sistemov, kar se kaže predvsem kot sindrom hiperaktivnosti dopaminergičnega sistema, za katerega je znano, da so značilni produktivni psihotični simptomi. .

Po mnenju nekaterih raziskovalcev je "dopaminski endofenotip shizofrenije" tako rekoč sekundarna sposobnost, da dolgo časa povzroči hipofunkcijo sistema NMDA in poslabša prenos tega mediatorja. Nenehno povečanje aktivnosti glutamatergičnega sistema vodi do zmanjšanja sinteze sinaptičnih beljakovin, s čimer se zmanjša vitalnost nevronov. Hkrati ne umrejo, ampak delujejo tako rekoč v oslabljenem načinu.

Specifični prenašalec anorganskega fosforja je selektivno lokaliziran na terminalih glutamatergičnih nevronov.

Vloga glutaminske kisline v patogenezi shizofrenije je postala zanimiva za raziskovalce po odkritju antagonističnih učinkov glutamata v nekaterih zdravilih (fenciklidin, ketamin) (Chen G., Weston J., 1960). Zanimanje za glutamat se je izrazito povečalo po razjasnitvi vloge tako imenovanih »genov tveganja za shizofrenijo«: disbendina in nevregulina v sistemu, ki ščiti glutamatne receptorje.

Kasneje so pri shizofreniji ugotovili znatno oslabitev aktivnosti glutamatergičnega sistema v čelni skorji, kar bi verjetno lahko privedlo do zmanjšanja aktivnosti glutamatergičnega prenosa, motnje strukture NMDA receptorjev, ki se nahajajo na kortikolimbičnih GABAergičnih nevronih. . Domnevali so, da je zaviralna stran glutamata, ki uravnava aktivnost nevrotransmiterjev, oslabljena in na koncu prispeva k povečanju sproščanja dopamina.

Mnogi raziskovalci ugotavljajo, da pri shizofreniji spremembe v glutamatnem sistemu vplivajo na transport in presnovo glutamata.

Raven glutamata se zmanjša v cerebrospinalni tekočini bolnikov s shizofrenijo.

Magnetna resonančna spektroskopija je odkrila zmanjšanje aktivnosti glutamata v piramidnih nevronih v prefrontalni skorji. Nekatere spremembe, ki jih najdemo v možganskih strukturah bolnikov s shizofrenijo, se odražajo v trombocitih periferne krvi, v katerih se nahajajo komponente glutamatnega sistema, zlasti encimi presnove glutamata: beljakovina, podobna glutamat sintetazi in glutamat dehidrogenazi.

V študiji G.Sh. Burbaeva. et al. (2007) so ugotovili pomembno pozitivno korelacijo med količino beljakovine, kot je glutamit sintetaza, in negativnimi rezultati simptomov na lestvici PANSS, zlasti za simptome, kot so slabe komunikacijske sposobnosti, dolgočasen afekt, čustveni umik in negativno korelacijo z vzburjenostjo in resnostjo. Znanstveniki so ugotovili tudi pozitivno korelacijo med resnostjo čustvene izolacije in količino glutamat dehidrogenaze. Na podlagi rezultatov študije je bilo ugotovljeno, da količina beljakovine, podobne glutamatsintetazi v trombocitih, omogoča napovedovanje učinkovitosti antipsihotičnega zdravljenja glede na negativne simptome.

trenutno teorija toksikoze je povezana s kršitvijo aktivnosti receptorjev glutamatnega sistema.

M. Ya. Serejski (1941), I.G. Ravkin (1956), S.G. Zhislin (1965) je v svoji toksiko-hipoksični teoriji patogeneze shizofrenije pripisal velik pomen tkivni hipoksiji možganov, nezadostni oskrbi s krvjo, kar je še posebej značilno za katatonijo. V tej teoriji je bila velika pozornost namenjena preučevanju tkivne hipoksije, oksidativnih procesov možganskih tkiv, sprememb v presnovi ogljikovih hidratov in fosforja ter motenj splošnega metabolizma.

Prej se je domnevalo, da pri shizofreniji obstajajo patologije na strani presnove dušika in kršitev encimskih procesov v centralnem živčnem sistemu. Po njegovem mnenju lahko somatske bolezni, nalezljive, endokrine motnje, travme lobanje, dedne bolezni in celo psihogene travme povzročijo razvoj toksičnega procesa in hipoksije.

Upoštevajte, da so presnovne procese pri shizofreniji preučevali tudi domači psihiatri L.I. Lando, A.E. Kulkov itd.

Sodobna hipoteza o zunanji toksikozi je ena izmed najbolj priljubljenih teorij o patogenezi shizofrenije. Po tej teoriji je v pogojih toksikoze normalen proces prenosa med nevroni moten. Namesto običajnega procesa vzbujanja je situacija "smrtonosno vzbujenih nevronov", ki jih ni mogoče nadzorovati. Aktivacija mehanizma vzbujanja, kot da bi bila ob napačnem času ali brez ustreznega nadzora, vodi v uničenje pomembnih sinaps ali celo celotne skupine nevronov, kar se kaže v degeneraciji živčnega tkiva (Stahl S., 2001) .

Menijo, da eksotoksični proces sproži patološki proces, ki povzroča prekomerno aktivnost glutamata. To vodi do prekomernega odpiranja kalcijevih kanalčkov s kasnejšo zastrupitvijo celice s presežkom kalcija in tvorbo prostih radikalov. Slednji napadajo celico, negativno vplivajo na njeno membrano in organele ter jo na koncu uničijo (Stahl S., 2001). Podtip NMDA (N-metil-D-aspartat) velja za podtip glutamatnega receptorja, ki posreduje degenerativno eksotoksično zastrupitev.

Nedavno so ameriški znanstveniki z univerze v Baltimoru predlagali nov patofiziološki model shizofrenije, ki temelji na učinku ketamina (anestetika, ki se pogosto uporablja v zobozdravstvu) in fenciklidina na receptorje NMDA. Feciklidin in ketamin sta antagonista teh receptorjev. Blokirajo ionske kanale (nekateri raziskovalci menijo, da kalcijevi ioni delujejo kot sekundarni znotrajcelični mediatorji glutamatnega delovanja) in lahko povzročijo spremembe v zaznavanju in kognitivne motnje, kar spominja na simptome shizofrenije.

Z uporabo PET (pozitronske emisijske tomografije) je bilo ugotovljeno, da ketamin poveča volumen regionalnega možganskega pretoka krvi v sprednji cingularni skorji in zmanjša pretok krvi v hipokampusu in malih možganih. Zdi se, da hipoglutamatergično stanje se sprva razvije v hipokampusu. To zavira prenos ekscitatornih impulzov v sprednji cingularni girus in temporalni korteks. Zanimivo je, da se nosilci haplotipa tveganja za shizofrenijo, zlasti nevregulin 1, običajno razlikujejo po majhnosti hipokampusa. Po mnenju F. Ebnerja in sod. (2006) lahko zapleti, ki se razvijejo med nosečnostjo in porodom, prispevajo tudi k zmanjšanju volumna hipokampusa, kar poveča tveganje.

Obstajajo dokazi o povečanju števila NMDA v možganih bolnikov s shizofrenijo. Spremembe, ki jih najdemo v nekaterih kortikalnih strukturah, vključno s prefrontalnim korteksom, lahko kažejo na oslabitev njihove inervacije z glutamatom. Morda je to oslabitev povezano z morfološkimi in funkcionalnimi spremembami na tem področju možganske skorje.

Zdravila, ki blokirajo električno nadzorovane kalcijeve kanale, so učinkovita proti patološkemu vzbujanju, vendar praktično ne vplivajo na električno aktivnost nevronov.

S terapevtskega vidika je zanimiva učinkovitost agonistov glutamatnih receptorjev (glicin, cikloserin, D-serin), zlasti v zvezi z negativnimi simptomi, opaženimi v procesu uporabe teh zdravil (Deakin J., 2000; Tuominen H. et. sod., 2005; Carpenter W. et al., 2005).

V zadnjem času so bili pridobljeni podatki o korektivnem učinku nifedipina v zvezi s kognitivnimi motnjami, ki jih povzroča jemanje haloperidola (Dzhuga N.P., 2006).

Najpogostejši ekscitatorni nevrotransmiter v možganih in hrbtenjači je aminokislina L-glutamat. Pomemben primer ekscitatornih nevronov, ki uporabljajo glutamat kot oddajnik, so vsi nevroni, ki potujejo od možganske skorje do bele snovi možganov, ne glede na njihovo smer v drugih delih možganske skorje, možganskega debla ali hrbtenjače. Glutamat se sintetizira iz α-ketoglutarata, ki služi tudi kot substrat za tvorbo GABA.

GABA je najpogostejši zaviralni nevrotransmiter v hrbtenjači in možganih ter sodeluje pri delu približno tretjine vseh sinaps v živčnem sistemu. Milijoni GABAergičnih nevronov tvorijo glavnino repnih in lentikularnih jeder, v velikem številu pa jih najdemo tudi v periakveduktalni sivi snovi, hipotalamusu in hipokampusu. Poleg tega GABA deluje kot posrednik v velikih Purkinjevih celicah, ki so edine celice, ki izhajajo iz možganske skorje. Aksoni Purkinjevih celic se spuščajo do zobatega in drugih jeder malih možganov. GABA se sintetizira iz glutamata z encimom glutamat dekarboksilaza.

Tretji nevrotransmiter aminokisline je glicin. Glicin sodeluje pri sintezi beljakovin v vseh telesnih tkivih in je najpreprostejša aminokislina, sintetizirana iz serina med katabolizmom glukoze. Ta nevrotransmiter ima zaviralni učinek predvsem na sinapse asociativnih nevronov v možganskem deblu in hrbtenjači.

Trije mediatorji aminokislin.
Glutamat se sintetizira iz α-ketoglutarata z delovanjem encima GABA transaminaze (GABA-T);
γ-aminobutirna kislina (GABA) se sintetizira iz glutamata z delovanjem dekarboksilaze glutaminske kisline (DHA).
Glicin je najpreprostejša aminokislina.

a) glutamat... Glutamat deluje kot nevrotransmiter tako v ionotropnih kot metabotropnih receptorjih. Ionotropni receptorji vključujejo receptorje AMPA, kainate in NMDA, ki so dobili imena po sintetičnih agonistih, ki jih aktivirajo: amino-metil-izoksazol-propionska kislina, kainat oziroma N-metil-D-aspartat. Kainatne receptorje redko najdemo ločeno; najpogosteje so v kombinaciji z AMPA receptorji in so del AMPA-kainatnih (AMPA-K) receptorjev.

Ionotropni glutamatni receptorji. Ob aktivaciji receptorjev AMPA-K na postsinaptični membrani velika količina ionov Na+ takoj vstopi v celico in majhna količina ionov K+ zapusti celico, kar vodi do tvorbe zgodnje komponente EPSP ciljnega nevrona, depolarizacija ciljne celične membrane od -65 mV do -50 mV. Ta proces vodi do elektrostatičnega "izrivanja" magnezijevih kationov (Mg 2+), ki v mirovanju "zaprejo" ionski kanal NMDA receptorja. Ioni Na + prehajajo skozi ionski kanal, nastane akcijski potencial.

Pomembno je omeniti, da ioni Ca 2+ prodrejo tudi v celico in zaradi dolgotrajne depolarizacijske dobe, katere trajanje doseže 500 ms od nastanka posameznega akcijskega potenciala, aktivirajo Ca 2+ odvisne encime, ki lahko spremeni strukturo ciljne celice in celo število njenih sinaptičnih stikov. Fenomen sinaptične plastičnosti kot odziv na aktivacijo receptorjev je mogoče jasno zaslediti v eksperimentalnih študijah na kultiviranih delih hipokampusa podgan. Ta pojav velja za glavni mehanizem za razvoj kratkoročnega spomina. Na primer, analgetik ketamin, ki blokira NMDA kanale, poleg svojega glavnega delovanja moti tvorbo spomina.

Značilna značilnost ponavljajoče se aktivacije NMDA receptorjev je dolgotrajno potenciranje, ki se kaže s pojavom EPSP z vrednostmi, ki presegajo normalne vrednosti tudi nekaj dni pozneje (glej spodaj - dolgotrajna depresija).

Vlogo receptorjev NMDA pri razvoju fenomena ekscitotoksičnosti glutamata je potrdil razvoj ishemičnih možganskih kapi pri poskusnih živalih. Domneva se, da je bil vzrok smrti velikega števila nevronov prekomerni vnos ionov Ca 2+ v celico ob naslednjih dogodkih: ishemija > prekomerni vnos ionov Ca 2+ v celico > aktivacija Ca 2+ -odvisne proteaze in lipaze> uničenje beljakovin in lipidov> celična smrt ... Dajanje antagonista receptorja NMDA takoj po primarni možganski kapi lahko zmanjša resnost ishemične poškodbe možganov.

Metabotropni glutamatni receptorji Izoliranih je več kot 100 različnih metabotropnih glutamatnih receptorjev. Vsi metabotropni receptorji so proteini notranjih membran, ki se večinoma nahajajo na postsinaptičnih membranah in imajo vznemirljiv učinek. Nekateri metabotropni receptorji so lokalizirani na presinaptični membrani in so zaviralni avtoreceptorji.

Ionotropni glutamatni receptorji.
(1) Ko nastane akcijski potencial v predelu živčnega končiča, (2) pride do odpiranja kalcijevih kanalčkov (Ca 2+).
(3) Pod vplivom ionov Ca 2+ se sinaptični vezikli približajo plazemski membrani.
(4) Molekule glutamata se sproščajo v sinaptično špranje z eksocitozo.
(5) Mediator se veže na receptorje AMPA-K, kar povzroči odpiranje ionskih kanalov in vstop velikega števila ionov Na+ v celico ter sproščanje majhne količine ionov K+ iz celice. , kar ima za posledico (6) ekscitatorni postsinaptični potencial (EPSP), ki povzroča depolarizacijo z vrednostjo 20 mV, kar omogoča (7) aktivacijo NMDA receptorja z glutamatom zaradi "potiskanja" iona Mq24 iz receptorskega iona kanal Na + in Ca 2+ ioni prodrejo skozi kanal NMDA receptorja, kar vodi do depolarizacije celic.
(8) EPSP, ki ga ustvari receptor NMDA, zadostuje za (9) povečanje akcijskih potencialov z dolgim ​​obdobjem repolarizacije s povečanjem znotrajcelične koncentracije ionov Ca 2+.
Zdravila in ionotropni receptor GABA A. Zelena označuje delovanje agonistov, rdeča označuje delovanje antagonista.
Barbiturati, benzodiazepini in etanol povzročajo hiperpolarizacijo celic z delovanjem na receptor.
Antagonist bikukulinskih receptorjev. Pikrotoksin ima neposreden učinek tako, da zapre odprtino ionskega kanala.
Glutamatergične in GABAergične sinapse multipolarnega nevrona z bodičastimi dendriti.
Prikazan je prostorski seštevek vzbujanja za vsak par sinaps.

b) GABA... GABA receptorji so lahko ionotropni ali metabotropni.

1. Ionotropni GABA receptorji... Receptorji, imenovani GABA A, se nahajajo v izobilju v limbičnem predelu možganov. Vsak receptor je povezan s klorovim kanalom. Ob aktivaciji receptorjev GABA A se odprejo klorovi kanali in Cl- ioni po koncentracijskem gradientu vstopijo v citosol iz sinaptične razpoke. Vzrok hiperpolarizacije, pri kateri so dosežene vrednosti -70 mV in manj, je seštevanje zaporednih TPSP.

Delovanje sedativnih hipnotikov barbiturne kisline in benzodiazepina (na primer diazepama) se uresniči z aktivacijo receptorjev GABA A. Podobno je tudi učinek etanola (izguba nadzora nad družbenim vedenjem pod vplivom etanola nastane zaradi dezinhibicije ekscitatornih tarčnih nevronov, ki so v normalnem stanju pod vplivom GABAergičnih vplivov »zadržani«). Mehanizem delovanja nekaterih hlapnih anestetikov vključuje tudi vezavo na receptorje, s čimer ostanejo ionski kanali odprti dlje časa.

Glavni antagonist, ki zaseda aktivno središče receptorja, je konvulzivni bikukulin. Drugi konvulziv, pikrotoksin, se veže na beljakovinske podenote, ki v aktivnem stanju zaprejo ionski kanal.

2. Metabotropni GABA receptorji... Metabotropni receptorji, imenovani GABA B, so enakomerno razporejeni v vseh strukturah možganov, najdemo pa jih tudi v perifernem avtonomnem pleksusu. Kljub dejstvu, da veliko število G-proteinov teh receptorjev igra vlogo sekundarnih prenašalcev, pomemben del G-proteinov vpliva na posebno vrsto postsinaptičnih kalijevih kanalov - GIRK-kanale (G-protein-linked kalijevi kanali notranjih popravek). Ko je pritrjen mediator, se β-podenota loči, ki "potisne" ione K + skozi kanal GIRK, kar vodi do tvorbe TPSP.

Odziv te vrste receptorjev ciljnega nevrona je počasnejši in šibkejši v primerjavi z iontoforezo GABA A, njihova aktivacija pa zahteva stimulacijo višje frekvence. V zvezi s tem se domneva, da se receptorji GABA A nahajajo ne v zunanji plasti sinaptične razpoke, ampak ekstrasinaptično. To domnevo je mogoče potrditi s prisotnostjo še enega tipa G-usmerjenih kanalov, ki se nahajajo ekstrasinaptično. Ti kalcijevi kanalčki so prav tako odvisni od napetosti in sodelujejo pri zagotavljanju celici količine Ca 2+ ionov, potrebnih za gibanje sinaptičnih veziklov čez presinaptično membrano. Ko se aktivira mesto vezave G-Ca 2+ liganda, se kalcijevi kanali zaprejo, kar vodi do zmanjšanja učinka akcijskega potenciala, pa tudi do inhibicije prvotnega nevrona (vira vzbujanja) in drugih sosednjih glutamatergičnih snovi. nevroni.

V nekaterih primerih se za zdravljenje bolezni, povezanih s prekomernim refleksnim mišičnim tonusom (mišična spastičnost), uporabljajo injekcije mišičnega relaksanta baklofena (agonista GABA B) v subarahnoidalni prostor, ki obdaja hrbtenjačo. Baclofen prodre v hrbtenjačo in zavira sproščanje glutamata iz senzoričnih živčnih končičev, predvsem z zmanjšanjem pretoka velikih količin Ca 2+ ionov v celico, kar nastane pod vplivom prevelikih frekvenčnih akcijskih potencialov.

Shema odpiranja kanala GIRK, ki se nahaja na postsinaptični membrani z G proteinom.
(A) Stanje mirovanja. (B) GABA aktivira receptor in βγ-podenota G-proteina se premakne proti kanalu GIRK.
(B) Podenota βγ povzroči sproščanje ionov K +, kar vodi do hiperpolarizacije membrane.
Sprostitev nevrotransmiterja in nadaljnji procesi v GABAergičnem nevronu.
(1) Z vezavo na receptorje GABA A mediator inducira hiperpolarizacijo membrane ciljnega nevrona z odpiranjem klorovih (Cl-) kanalov.
(2) Receptorji GABA B, ki vežejo GIRK, imajo podoben učinek z odpiranjem notranjih rektifikacijskih kanalov s kalijem, vezanih na G-protein (GIRK S).
(3) Vezava GABA B-avtorceptorjev zmanjša sproščanje oddajnika s strani matičnega nevrona zaradi zapiranja od ligand-G-proteina odvisnih kalcijevih (Ca 2+) kanalov.
(4) Vezava GABA B -receptorjev na sosednje glutamatergične ima podoben učinek, posredovan z delovanjem ionov Ca 2+.

3. Ponovni prevzem glutamata in GABA... Ponovni prevzem glutamata in GABA poteka na dva načina. Na levi strani vsake slike so nekatere molekule nevrotransmiterja zajete iz sinaptične razpoke z membranskimi transportnimi proteini in jih dajo nazaj v sinaptične vezikle. Desna stran slik prikazuje zajem mediatorskih molekul s sosednjimi astrociti. V astrocitu se glutamat pod delovanjem glutamin sintetaze pretvori v glutamin. V procesu nadaljnjega transporta do sinaptične konsolidacije se glutamat z delovanjem glutaminaze dopolni in namesti v sinaptični mehurček. GABA se z delovanjem GABA transaminaze pretvori v glutamat. V procesu transporta se glutamat z delovanjem glutamin sintetaze pretvori v glutamin.

Če se vrnemo na področje sinaptične zgostitve, se glutamin z glutaminazo pretvori v glutamat, iz katerega se pod delovanjem glutamat dekarboksilaze sintetizira GABA, katere molekule so nameščene v sinaptičnih veziklih.

Blokiranje encima glutamat dekarboksilaze je v središču dobro znane avtoimunske bolezni, imenovane sindrom omejene osebe.

Shema ponovnega privzema in ponovne sinteze glutamata.
Na levi strani slike je molekula glutamata ponovno zajeta nespremenjena.
Na desni strani slike (1) glutamat zajamejo astrociti, nato se (2) pod delovanjem glutamin sintetaze pretvori v glutamin.
(3) Glutamin vstopi v živčni konec, (4) kjer ga glutaminaza pretvori v glutamat, ki se (5) vrne v sinaptične vezikle.
Shema ponovnega privzema in ponovne sinteze GABA. Na levi strani slike je ponovno ujet nespremenjena molekula GABA.
Na desni strani slike GABA zajamejo astrociti, nato (1) se pod delovanjem GABA transaminaze pretvori v glutamat, ki se (2) pod delovanjem glutamin sintetaze pretvori v glutamin.
(3) Glutamin vstopi v živčni konec in pod delovanjem glutaminaze tvori glutamat.
(4) Glutamat se z glutamat dekarboksilazo pretvori v GABA, ki se (5) vrne v sinaptične vezikle.

G) glicin... Glicin se sintetizira iz serina med katabolizmom glukoze. Glavna funkcija tega nevrotransmiterja je zagotoviti negativne povratne informacije motornim nevronom v možganskem deblu in hrbtenjači. Ko je glicin inaktiviran (na primer pri zastrupitvi s strihninom), se pojavijo boleči krči.

Povratni zajem... V območju sinaptičnega zbijanja se s pomočjo aksonskih nosilnih proteinov glicin hitro absorbira, čemur sledi namestitev v sinaptične vezikle.

Shema negativne povratne informacije: Renshawove celice zavirajo prekomerno vzbujanje motoričnih nevronov. ACh-acetilholin.
(1) Nevron padajoče motorične poti vznemirljivo vpliva na motorični nevron hrbtenjače.
(2) Motorični nevron povzroči krčenje mišic.
(3) Povratna veja stimulira Renshawovo celico.
(4) Renshawova celica ima zadosten zaviralni učinek, da prepreči prekomerno aktivacijo motoričnega nevrona.

7. oktober 2016

glutamat

Fiziolog Vyacheslav Dubynin o prenosu senzorike, NMDA receptorjev in lastnosti glutaminske kisline.

V središču dela možganov je interakcija živčnih celic, ki se med seboj pogovarjajo s pomočjo snovi, imenovanih nevrotransmiterji. Mediatorjev je kar nekaj, na primer acetilholin, norepinefrin. Eden najpomembnejših mediatorjev in morda najpomembnejši se imenuje glutaminska kislina ali glutamat. Če pogledate strukturo naših možganov in katere snovi uporabljajo različne živčne celice, potem glutamat izloča približno 40% nevronov, torej je to zelo velik delež živčnih celic.

S pomočjo sproščanja glutamata v naših možganih, možganih in hrbtenjači se prenašajo glavni informacijski tokovi: vse, kar je povezano z občutenjem (vidom in sluhom), spominom, gibanjem, dokler ne pride do mišic – vse to se prenaša skozi sproščanje. glutaminske kisline. Zato si ta mediator seveda zasluži posebno pozornost in se aktivno preučuje.

Glede na svojo kemično strukturo je glutamat dokaj preprosta molekula. Je aminokislina in živilska aminokislina, torej podobne molekule dobimo preprosto v sestavi tistih beljakovin, ki jih zaužijemo. Moram pa reči, da glutamat iz hrane (iz mleka, kruha ali mesa) praktično ne prehaja v možgane. Živčne celice sintetizirajo to snov tik na koncih aksonov, prav v tistih strukturah, ki so del sinaps, "na mestu" in nato izločajo za prenos informacij.

Glutamat je zelo enostavno narediti. Izhodna snov je α-ketoglutarna kislina. To je zelo pogosta molekula, pridobljena je pri oksidaciji glukoze, v vseh celicah, v vseh mitohondrijih je veliko. In potem je na to α-ketoglutarno kislino dovolj, da presadimo katero koli amino skupino, vzeto iz katere koli aminokisline, in zdaj dobiš glutamat, glutaminsko kislino. Glutaminsko kislino lahko sintetiziramo tudi iz glutamina. To je tudi živilska aminokislina, glutamat in glutamin se zelo enostavno pretvorita drug v drugega. Na primer, ko glutamat izpolni svojo funkcijo v sinapsi in prenese signal, se uniči s tvorbo glutamina.

Glutamat je ekscitatorni nevrotransmiter, torej je vedno v našem živčnem sistemu, v sinapsah, povzroča živčno vznemirjenje in nadaljnji prenos signalov. Glutamat se na primer razlikuje od acetilholina ali norepinefrina, saj lahko acetilholin in norepinefrin v nekaterih sinapsah povzročita vznemirjenje, v drugih - inhibicijo, imata bolj zapleten algoritem dela. In glutamat je v tem smislu enostavnejši in bolj razumljiv, čeprav takšne preprostosti sploh ne boste našli, saj obstaja približno 10 vrst receptorjev za glutamat, torej občutljivih beljakovin, na katere deluje ta molekula, in različnih receptorjev z različno hitrostjo in z različnimi parametri vodijo glutamatni signal.

Evolucija rastlin je odkrila številne toksine, ki delujejo na glutamatne receptorje. Kaj je to za rastline, je na splošno povsem jasno. Rastline praviloma nasprotujejo temu, da jih jedo živali, oziroma evolucija se domisli nekaterih zaščitnih strupenih konstrukcij, ki ustavljajo rastlinojede živali. Najmočnejši rastlinski toksini so povezani z algami, in prav toksini alg lahko zelo močno vplivajo na glutamatne receptorje možganov in povzročijo popolno vznemirjenje in krče. Izkazalo se je, da je superaktivacija glutamatnih sinaps zelo močno vzbujanje možganov, konvulzivno stanje. Verjetno najbolj znana molekula v tej seriji se imenuje domoična kislina, sintetizirajo jo enocelične alge - takšne alge obstajajo, živijo v zahodnem Tihem oceanu, na obali, na primer, Kanade, Kalifornije, Mehike. Zastrupitev s toksini teh alg je zelo, zelo nevarna. In ta zastrupitev se včasih zgodi zato, ker se zooplankton, vse vrste majhnih rakov ali na primer školjke hranijo z enoceličnimi algami, ko filtrirajo vodo, vlečejo te celice alg, nato pa je v kakšni školjki ali ostrigi previsok koncentracijo domoične kisline in se lahko resno zastrupite.

Poročali so tudi o človeških smrtih. Res je, da so samski, a kljub temu govori o moči tega toksina. In zastrupitev z domoinsko kislino je zelo značilna pri pticah. Če nekatere morske ptice, ki spet jedo majhne ribe, ki se prehranjujejo z zooplanktonom, prejmejo preveč domoične kisline, se pojavi značilna psihoza: nekateri galebi ali pelikani se nehajo bati velikih predmetov in, nasprotno, napadeni so, tj. postanejo agresivni... Nekje v zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja je bila cela epidemija takšne zastrupitve in časopisna poročila o tej epidemiji "ptičje psihoze" so navdihnila Daphne Du Maurier, da je napisala roman "Ptice", nato pa je Alfred Hitchcock režiral klasični triler "Ptice". vidite na tisoče zelo agresivnih galebov, ki mučijo glavne junake filma. Seveda v resnici takšnih globalnih zastrupitev ni bilo, a kljub temu povzroča domoinska kislina zelo značilne učinke in je in podobne molekule seveda zelo nevarne za možgane.

Glutaminsko kislino in podoben glutamat uživamo v velikih količinah samo s prehranskimi beljakovinami. Naše beljakovine, ki jih najdemo v različnih živilih, vsebujejo 20 aminokislin. Glutamat in glutaminska kislina sta v prvih dvajsetih. Poleg tega so te aminokisline najbolj zastopane, če pogledate celotno strukturo beljakovin. Posledično z običajno hrano zaužijemo od 5 do 10 gramov glutamata in glutamina na dan. Včasih je bilo zelo težko verjeti, da glutamat opravlja funkcije oddajnika v možganih, saj se izkaže, da snov, ki jo dobesedno zaužijemo v konjskih odmerkih, opravlja tako občutljive funkcije v možganih. Prišlo je do takšne logične nedoslednosti. Toda potem so ugotovili, da v resnici glutamat iz hrane praktično ne prehaja v možgane. Za to se moramo zahvaliti strukturi, imenovani krvno-možganska pregrada, to je, da posebne celice obdajajo vse kapilare, vse majhne žile, ki prežejo možgane, in precej tesno nadzorujejo gibanje kemikalij iz krvi v živčni sistem. Če ne bi bilo tega, bi nam kakšen kotlet ali žemljica, ki smo jo pojedli, povzročil krče, tega pa seveda nihče ne potrebuje. Zato prehranski glutamat skoraj ne prehaja v možgane in se dejansko sintetizira, da opravlja funkcije mediatorja tik ob sinapsah. Kljub temu, če se hkrati zaužije veliko glutamata, potem majhna količina še vedno prodre v možgane. Nato lahko pride do rahlega vznemirjenja, katerega učinek je primerljiv z močno skodelico kave. Ta učinek velikih odmerkov prehranskega glutamata je znan in se pojavi precej pogosto, ko oseba uporablja velike količine glutamata kot prehransko dopolnilo.

Dejstvo je, da je naš okusni sistem zelo občutljiv na glutamat. Spet je to posledica dejstva, da je v beljakovinah veliko glutamata. Izkazalo se je, da je evolucija okušalnega sistema, ki se je prilagajala kemični analizi hrane, izolirala glutamat kot znak beljakovinske hrane, torej moramo jesti beljakovine, saj so beljakovine glavni gradbeni material našega telesa. Prav tako se je naš okusni sistem naučil zelo dobro zaznavati glukozo, saj so glukoza in podobni monosaharidi glavni vir energije, beljakovine pa glavni gradbeni material. Zato se je okušalni sistem naravnal tako, da glutamat natančno prepozna kot signal o beljakovinski hrani, poleg kislega, sladkega, slanega, grenkega okusa pa imamo na jeziku občutljive celice, ki se na glutamat odzivajo posebej. In glutamat je dobro znan tako imenovani aromatični dodatek. Imenovati ga ojačevalec okusa ni povsem pravilno, saj ima glutamat svoj okus, ki je tako pomemben kot grenak, kisel, sladek in slan.

Povedati je treba, da je obstoj okusa po glutamatu znan že več kot sto let. Japonski fiziologi so ta učinek odkrili zaradi dejstva, da se glutamat (v obliki sojine omake ali omake iz morskih alg) že zelo dolgo uporablja v japonski in kitajski kuhinji. V skladu s tem se je pojavilo vprašanje: zakaj so tako okusni in zakaj se ta okus tako razlikuje od standardnih okusov? Nato so odkrili glutamatne receptorje, nato pa so glutamat že uporabljali v skoraj čisti obliki (E620, E621 - mononatrijev glutamat), da bi ga dodali najrazličnejšim živilom. Včasih se zgodi, da je glutamat obtožen vseh smrtnih grehov, imenovanih "naslednja bela smrt": sol, sladkor in glutamat - bela smrt. To je seveda močno pretirano, saj še enkrat ponavljam: čez dan ob rednem obroku zaužijemo od 5 do 10 gramov glutamata in glutaminske kisline. Če torej svoji hrani dodate malo glutamata, da ustvarite tisti mesni okus, s tem ni nič narobe, čeprav presežek seveda ni dober.

Dejansko obstaja veliko receptorjev za glutamat (približno 10 vrst receptorjev), ki prenašajo glutamatne signale z različno hitrostjo. In te receptorje preučujemo predvsem z vidika analize spominskih mehanizmov. Ko se v naših možganih in v možganski skorji pojavi spomin, to v resnici pomeni, da začnejo sinapse bolj aktivno delovati med živčnimi celicami, ki prenašajo nekakšen tok informacij. Glavni mehanizem aktivacije sinapse je povečanje učinkovitosti glutamatnih receptorjev. Če analiziramo različne glutamatne receptorje, vidimo, da različni receptorji spreminjajo svojo učinkovitost na različne načine. Verjetno najbolj raziskani so tako imenovani NMDA receptorji. To je okrajšava in pomeni N-metil-D-aspartat. Ta receptor se odziva na glutamat in NMDA. Za receptor NMDA je značilno, da ga lahko blokira magnezijev ion, in če je na receptor vezan magnezijev ion, potem ta receptor ne deluje. To pomeni, da dobite sinapso, ki ima receptorje, vendar so ti receptorji izklopljeni. Če je skozi nevronsko mrežo prešel kakšen močan, pomemben signal, se magnezijevi ioni (imenovani tudi magnezijevi čepi) ločijo od NMDA receptorja in sinapsa dobesedno v trenutku začne delovati večkrat učinkoviteje. Na ravni prenosa informacij pa to pomeni samo snemanje določene sledi spomina. V naših možganih obstaja struktura, imenovana hipokampus, takšnih sinaps z NMDA receptorji je le veliko, hipokampus pa je morda najbolj raziskana struktura v smislu spominskih mehanizmov.

Toda receptorji NMDA, pojav in odhod magnezijevega čepa so mehanizem kratkoročnega spomina, saj lahko čep odide in se nato vrne – potem bomo nekaj pozabili. Če se oblikuje dolgoročni spomin, je tam vse veliko bolj zapleteno in tam delujejo druge vrste glutamatnih receptorjev, ki so sposobni prenesti signal iz membrane živčne celice neposredno v jedrsko DNK. In ko prejme ta signal, jedrska DNK sproži sintezo dodatnih receptorjev v glutaminski kislini in ti receptorji se vključijo v sinaptične membrane in sinapsa začne delovati učinkoviteje. Toda to se ne zgodi takoj, kot v primeru izbijanja magnezijevega čepa, ampak zahteva nekaj ur, zahteva ponovitve. Če pa se je zgodilo, potem resno in za dolgo, in to je osnova našega dolgoročnega spomina.

Seveda farmakologi uporabljajo glutamatne receptorje za vplivanje na različne možganske funkcije, predvsem za zmanjšanje vzbujanja živčnega sistema. Zelo znano zdravilo se imenuje ketamin. Deluje kot anestetik. Ketamin je poleg tega znan kot molekula z narkotičnim učinkom, saj se ob izhodu iz anestezije pogosto pojavijo halucinacije, zato ketamin imenujemo tudi zdravila halucinogenega, psihodeličnega delovanja, z njim je zelo težko delati. Toda v farmakologiji se to pogosto zgodi: snov, ki je bistveno zdravilo, ima nekaj stranskih učinkov, ki na koncu vodijo v potrebo po zelo strogem nadzoru distribucije in uporabe te snovi.

Druga molekula, ki je zelo dobro poznana v povezavi z glutamatom, je memantin, snov, ki lahko dokaj blago blokira receptorje NMDA in posledično zmanjša aktivnost možganske skorje v različnih conah. Memantin se uporablja v najrazličnejših situacijah. Njeno lekarniško ime je Akatinol. Uporablja se za znižanje ravni celotnega vzburjenja, da se zmanjša verjetnost epileptičnih napadov, in morda je najbolj aktivna uporaba memantina pri nevrodegeneracijskih situacijah in Alzheimerjevi bolezni.

Glutamat in gama aminobutirna kislina (GABA) sta dva najbolj razširjena nevrotransmiterja v možganih... Devetdeset odstotkov nevronov v skorji uporablja glutamat – glavna vznemirljiva izbira, kar povečuje verjetnost razvoja aksonskega akcijskega potenciala na postsinaptičnem nevronu, ko se sprosti v sinaptično špranje.

V človeških možganih glutamat najpogosteje uporabljajo veliki piramidni nevroni v skorji in globljih strukturah možganov. Tudi ta oddajnik se pogosto uporablja v spremenjenih sinapsah, kondicioniranju učenja.

Gama-aminobutirna kislina (GABA) je v nasprotju z glutamatom glavni zaviralni nevrotransmiter možganske skorje. Inhibitorne sinapse zmanjšajo verjetnost, da bi akcijski potencial prešel vzdolž aksona postsinaptičnega nevrona.

GABA je porazdeljena v internevronih, ki obkrožajo piramidne celice. Menijo, da v tem primeru služi za uravnavanje stalne ekscitatorne aktivnosti skorje.

Delovanje možganov ne zahteva stalne aktivnosti vseh ekscitatornih sinaps. V tem primeru bi se v možganih oblikovale pozitivne povratne zanke, ki bi se povečale z vsakim ciklom. Skorja bo preobremenjena, kot v primeru epileptičnih napadov.

Presežek glutamata je strupen in vodi do pojava, imenovanega ekscitotoksičnost.... Večina škode zaradi epileptičnih napadov ne izvira neposredno iz njih, temveč zaradi prekomernega sproščanja glutamata.

To je kot eksplozija v rezervoarju za gorivo v gorečem avtomobilu: eksplozija naredi veliko več škode kot plamen, ki jo je povzročil. Nevrotransmiterji so uporabni le v strogo določenih količinah.

Glutamat (Glu) je odličen tudi za preučevanje tvorbe nevrotransmiterjev iz že obstoječih molekul. Glutamin je ena izmed aminokislin, ki jih živali dobijo s svojo prehrano.... Možgani pa uporabljajo glutamin za prenos ekscitatornih signalov.

Glutamat lahko okusimo v hrani, kot so odkrili japonski znanstveniki leta 1907 pri študiji sojine omake. Glutamatna aroma je peta osnovna aroma, poleg štirih osnovnih, za katere imamo ločene receptorje; imenuje se umami. Okus glutamata pomaga določiti užitnost in svežino hrane, lastnost, ki je zelo potrebna za lovce in nabiralce prasveta.

Tricelični sistem, prikazan na spodnji sliki, lahko obravnavamo kot linijo proizvodnje določenih količin nevrotransmiterja glutamata, ki jih transportira do sinapse z uporabo vezikularnega transporta in jih sprošča v sinaptično špranje. Majhna ovalna organela na vrhu celice je mitohondrij, ki proizvaja večino celičnega ATP.

Celoten sistem poganjata glukoza in kisik, ki razpršita skozi membrane iz kapilare na desni. Glukoza se uporablja za energijo in tudi za sintezo nevrotransmiterja glutamata.

Glutamatergična signalizacija zahteva sodelovanje treh celic. Tri celice delujejo skupaj, da zagotovijo glutamatergično signalizacijo. Bodite pozorni na krvno kapilaro, ki oskrbuje astrocite in nevrone z glukozo in kisikom.

Glukoza je tudi eden od vmesnih presnovkov pri sintezi glutamata. V m je membranski potencial zgornjega nevrona, ki kaže več konic, ki povzročajo sproščanje mediatorja v sinaptično razpoko, PGK je fosfoglicerat kinaza.

Upoštevajte, da ima postsinaptična celica dve vrsti glutamatnih receptorjev. Metabotropni receptorji se uporabljajo za odziv na celične presnovne poti. Ionotropni receptorji aktivirajo ionske kanale: natrij, kalij in kalcij.

Astrocit sredina diagrama je pomembna tudi za delovanje celotnega sistema. Zajame glukozo, jo razgradi in pretvori ADP v ATP v svojih mitohondrijih, usmerja glutamin v presinaptično celico, kjer se iz nje sintetizira glutamat, in zajame presežek glutamata, ki difundira iz sinaptične razpoke.

Slednje je zelo pomembno, saj je glutamat, če dolgo ostane zunaj celice, strupen. Toksičnost glutamata naj bi povzročila hude poškodbe možganov. (Takšne motnje imenujemo tudi ekscitotoksičnost, saj je glutamat glavni ekscitatorni nevrotransmiter v možganih.)

Glutamatergična signalizacija je časovno izjemno natančna, njen nevrotransmiter se lahko hitro odstrani iz zunajceličnega prostora; prav tako ne pušča strupenih spojin v zunajceličnem okolju. Hkrati skoraj vsi biokemični procesi, predvsem oksidativni, proizvajajo določeno količino strupenih snovi in ​​so lahko zelo škodljivi, če delujejo dlje časa.

GABA: glavna zaviralna izbira

Ekscitatorni nevroni so bistveni za delovanje možganov, a če bi bili le ti v živčnem sistemu, bi v možganih hitro prišlo do preobremenitve, saj bi vsak glutamatergični nevron vzbudil druge. Inhibicijski nevroni uravnotežijo ekscitatorne nevrone, da ohranijo zahtevano raven aktivnosti... Ekscitatorni in zaviralni nevroni medsebojno delujejo, da ustvarijo redne ritme – najpomembnejši del medregionalne signalizacije v možganih.

Presnovna pot glutamata proizvaja tudi glavni zaviralni nevrotransmiter, GABA (gama-aminobutirno kislino). Če se GABA sprosti v sinaptično špranje, se zmanjša verjetnost, da akcijski potencial preide vzdolž aksona postsinaptičnega nevrona.

Učinek GABA je sestavljen iz hiperpolarizacije in ne depolarizacije membrane in zmanjšanja verjetnosti prehoda AP, tudi če celica hkrati prejme ekscitatorni signal. Tako se doseže ravnovesje med ekscitatornimi in zaviralnimi signali, ki prihajajo v celico v intervalih približno 10 ms, kar določa njeno trenutno aktivnost.

GABAergična sinapsa. Upoštevajte, da se glutamin in njegovi derivati ​​uporabljajo za izdelavo GABA.

Transporter je posebna beljakovinska molekula, ki prenaša molekule nevrotransmiterjev nazaj v celico za ponovno uporabo. Avtoreceptorji sodelujejo pri samoregulaciji sinaps. GAT - GABA transporter, GAD - glutamat dekarboksilaza, VIAAT - vezikularni transporter inhibitornih mediatorjev, Gin - glutamin, Glu - glutaminska kislina.

Piramidni nevroni skorje imajo večinoma ekscitatorno aktivnost, medtem ko oligodendrociti- zavora. Tako vzbujevalne valove, ki nenehno potujejo po možganih, lokalno zavirajo celice, ki izločajo GABA. Takšne celice imenujemo GABAergične, ekscitatorne pa glutamatergične.

Vsa vezja v skorji vključujejo tako ekscitatorne kot zaviralne nevrone. Piramidne celice v tem diagramu so označene z modro, zaviralni internevroni pa z rdečo. Zelena označuje vhod izven sistema (na primer iz optičnega trakta), ki vzbuja kortikalne nevrone.

Gladki nevroni, prikazani na diagramu S1, so tudi ekscitatorni. Tovrstne mikrokonture so pogoste v skorji in določajo razlike med anatomsko enakimi predeli možganov.

Inhibicija je potrebna za uravnavanje ekscitatornih nevronov in ustvarjanje ovir za prehod vzbujevalnega vala. Da bi preprečili preobremenitev možganov z vzburjenjem, obstaja veliko GABAergičnih sinaps, ki uravnavajo nivoje vzburjenja.

GABA se uporablja v veliki večini hitrih zaviralnih sinaps v tako rekoč vseh delih možganov. Večina pomirjeval poveča GABAergično aktivnost možganov.

Sproščujoč učinek alkohola temelji tudi na njegovem učinku na procese, ki jih posreduje GABA... Vendar ima GABA poleg zaviranja še druge funkcije.

Biokemične poti celic uporabljajo precej omejen nabor snovi, izbranih in ohranjenih z evolucijo. Po številnih biokemičnih značilnostih smo ljudje podobni številnim živalim, vendar imajo kljub temu določene razlike.

Kot bomo videli, so te razlike v veliki meri posledica aktivnosti regulatorne DNK na visoki ravni in ne DNK, ki je neposredno izražena v beljakovinah. Po kemični sestavi se ne razlikujemo od večine živali. Razlike so predvsem v organizaciji genoma na višji ravni, ki posreduje pri rasti in delovanju obsežnega neokorteksa, predvsem pa prednjih možganov. Človek je nova melodija, sestavljena iz not življenja.