Dopolni imunologija. Regulativni mehanizmi komplementa. Dopolnjujejo zaščitne funkcije

Sistem komplementa je skupina najmanj 26 serumskih beljakovin (komplementnih komponent), ki posredujejo vnetne odzive, ki vključujejo granulocite in makrofage (preglednice 16-3). Komponente sistema sodelujejo v reakcijah strjevanja krvi, spodbujajo medcelične interakcije, potrebne za predelavo antigena, povzročajo lizo bakterij in celic, okuženih z virusi. Običajno so komponente sistema v neaktivni obliki. Aktivacija komplementa vodi v zaporedni (kaskadni) pojav njegovih aktivnih komponent v seriji proteolitičnih reakcij, ki spodbujajo zaščitne procese. Glavne funkcije komponent komplementa v obrambne reakcije - stimulacija fagocitoze, kršitev celovitosti celičnih sten mikroorganizmov kompleks, ki poškoduje membrano (zlasti pri vrstah, odpornih na fagocitozo, kot so gonokoki) in indukcija sinteze mediatorjev vnetnega odziva(na primer IL1; tabela 16-4). Poleg tega sistem komplementa stimulira vnetne reakcije (nekatere komponente so kemoatraktanti za fagocite), sodeluje pri razvoju imunskih (z aktivacijo makrofagov) in anafilaktičnih reakcij. Aktivacija komponent komplementa se lahko pojavi po klasični in alternativni poti.

Y Postavitev Tabela 16-3

Tabela 16–3 . Komponente sistema komplementa

Komponenta	Biološka aktivnost
klasičen način
C1q	Vzajemno deluje s Fc fragmenti imunskih kompleksov AT; interakcija aktivira C1r
C1r	C1r se cepi, da tvori C1s proteazo, ki hidrolizira komponente C4 in C2
C4	C4 se cepi v C4a in C4b, adsorbira se na membrane in sodeluje pri pretvorbi C3
C2	C2 sodeluje s C4b in ga C1s pretvori v C2b (proteazna komponenta konvertaze C3/C5)
С3*	C2b se cepi na anafilatoksin C3a in opsonin C3b; tudi komponenta C3/C5 konvertaze
Alternativna pot
Faktor B	C2 analog klasične aktivacijske poti
Faktor D	Serumska proteaza, ki aktivira faktor B tako, da ga cepi
Kompleks, ki poškoduje membrano
C5	Cepi se s kompleksom C3/C5; C5a je anafilatoksin, C5b fiksira C6
C6	Vzajemno deluje s C5b in tvori pritrdilni kompleks za C7
C7	Vzajemno deluje s C5b in C6, nato je celoten kompleks integriran v celično steno in fiksira C8
C8	Vzajemno deluje s kompleksom C5b, C6 in C7; tvori stabilen membranski kompleks in fiksira C9
C9	Po interakciji s kompleksom С5–С8 polimerizira, kar vodi do lize celic
Receptorji za komponente komplementa
C1 receptor	Izboljša disociacijo C3 konvertaz, stimulira fagocitozo mikroorganizmov, opsoniziranih s C3b in C4b
C2 receptor	Posreduje pri sorpciji imunskih kompleksov, ki vsebujejo komplement; receptor za virus Epstein-Barr
C3 receptor	Povzroča adhezijo (protein iz družine integrinov), stimulira fagocitozo mikroorganizmov, opsoniziranih s C3b
C4 receptor	Protein iz družine integrinov stimulira fagocitozo mikroorganizmov, opsoniziranih s C3b

* C3 služi tudi kot sestavni del alternativne aktivacijske poti.

Y Postavitev Tabela 16-4

Tabela 16–4 . Glavni učinki proteinov sistema komplementa in fragmentov njihovega cepitve

Komponenta	dejavnost
C2a	Aktivnost esteraze proti nekaterim estrom arginina in lizina
C2b	Kininu podobna aktivnost, povečana gibljivost fagocitov
C3a, C4a, C5a	Anafilatoksini, sproščajo histamin, serotonin in druge vazoaktivne mediatorje iz mastocitov, povečajo prepustnost kapilar
C3b, iC3b, C4b	Imunska adhezija in opsonizacija, vežejo imunske komplekse na membrane makrofagov, nevtrofilcev (povečana fagocitoza) in eritrocitov (odstranjevanje kompleksov z makrofagi vranice in jeter)
C5a	Kemotaksija in kemokineza, privlačnost fagocitnih celic v žarišče vnetja in povečanje njihove celotne aktivnosti
C5b6789 (kompleks, ki poškoduje membrano)	Poškodba membrane, nastanek transmembranskih kanalov, sproščanje celične vsebine. Celice sesalcev nabreknejo in počijo, bakterije izgubijo pomembne znotrajcelične presnovke, vendar običajno ne lizirajo
Ba	Kemotaksija nevtrofilcev
bb	Aktivacija makrofagov (lepljenje in širjenje po površini)

klasičen način

Aktivacija komplementa po klasični poti s kompleksi Ag-AT. Vključuje izmenično tvorbo vseh 9 komponent (od C1 do C9). Komponente klasične poti so označene z latinsko črko "C" in arabskimi številkami (C1, C2 ... C9), za podkomponente komplementa in produkte cepitve so dodane male latinske črke (C1q, C3b itd.). ustrezna oznaka. Aktivirane komponente so označene s črto nad črko, neaktivne komponente - s črko "i" (na primer iC3b). Sprva C1 sodeluje s kompleksom Ag–AT (podkomponente C1q, C1r, C1s), nato pa se jim pridružijo »zgodnje« komponente C4, C2 in C3. Aktivirajo komponento C5, ki se pritrdi na membrano tarčne celice (bakterije, tumorske ali virusno okužene celice) in sproži nastanek litičnega kompleksa (C5b, C6, C7, C8 in C9). Sicer se imenuje poškodbe membrane (napad na membrano) zapleteno, saj njegova tvorba na membrani povzroči uničenje celice. Primera mikrobnih produktov, ki aktivirajo sistem komplementa po klasični poti, sta DNK in protein A stafilokokov.

Sistem komplementa, sestavljen iz približno 30 beljakovin, ki krožijo in se izražajo na membrani, je pomembna efektorska veja tako prirojenih kot s protitelesi posredovanih prilagodljivih imunskih odzivov. Izraz "komplement" izhaja iz dejstva, da je bilo ugotovljeno, da ta temperaturno občutljiv material krvnega seruma "dopolnjuje" sposobnost protiteles za ubijanje bakterij. Znano je, da komplementar igra glavna vloga za zaščito pred številnimi nalezljivimi mikroorganizmi.

Najpomembnejši elementi njegove zaščitne funkcije so: 1) proizvodnja opsoninov - molekul, ki povečajo sposobnost makrofagov in nevtrofilcev za fagocitozo; 2) nastajanje anafilatoksinov - peptidov, ki povzročajo lokalne in sistemske vnetne reakcije; 3) neposredno ubijanje mikroorganizmov.

Znani in drugi pomembne lastnosti komplementa, kot je krepitev imunskih odzivov, specifičnih za antigen, in vzdrževanje homeostaze (stabilnosti v telesu) z odstranjevanjem imunskih kompleksov in mrtvih ali umirajočih celic. Vemo tudi, da lahko motnja aktivacije komplementa povzroči poškodbe celic in tkiv v telesu.

Komponente komplementa se sintetizirajo v jetrih, pa tudi v celicah, ki sodelujejo pri vnetnem odzivu. Koncentracija vseh proteinov komplementa v obtočni krvi je približno 3 mg/ml. (Za primerjavo: koncentracija IgG v krvi je približno 12 mg/ml) Koncentracije nekaterih komponent komplementa so visoke (npr. približno 1 mg/ml za C3), medtem ko so druge komponente (kot sta faktor D in C2) prisotne v sledovih zneski..

Aktivacijske poti komplementa

Začetne faze aktivacije komplementa so zaporedna kaskadna aktivacija enega za drugim njegovih komponent. Na tej stopnji aktivacija ene komponente povzroči delovanje encima, kar vodi do aktivacije naslednje komponente. Ker je ena aktivna molekula encima sposobna cepiti veliko substratnih molekul, ta kaskada reakcij ojača relativno šibek začetni signal. Te kaskadne lastnosti sistema komplementa so podobne tistim, ki jih opazimo pri drugih serumskih kaskadah, usmerjenih v tvorbo strdkov in proizvodnjo kininov, vaskularnih vnetnih mediatorjev.

Po aktivaciji se posamezne komponente razdelijo na fragmente, označene z malimi črkami. Manjši od razcepljenih fragmentov je običajno označen s črko "a", večji - "b". Zgodovinsko gledano pa se večji od razcepljenih fragmentov C2 običajno imenuje C2a in manjši kot C2b. (Vendar so v nekaterih besedilih in člankih fragmenti komponent komplementa C2 označeni obratno.) Nadaljnji cepitveni fragmenti so označeni tudi z majhnimi črkami, na primer C3d.

Obstajajo tri poti za aktivacijo komplementa: klasična, lektinska in alternativna.

Za začetek vsake od poti aktivacije so značilne lastne komponente in procesi prepoznavanja, vendar se v kasnejših fazah v vseh treh primerih uporabljajo iste komponente. V nadaljevanju so obravnavane lastnosti vsake aktivacijske poti in snovi, ki jih aktivirajo.

klasičen način

Klasična aktivacijska pot se imenuje tako, ker je bila najprej definirana. Beljakovinske komponente klasične poti so označene kot C1, C2, C9. (Številke so v vrstnem redu, v katerem so bile komponente odkrite, ne pa v katerem so aktivirane.) Kompleksi antigen-protitelo so glavni aktivatorji klasične poti. Slednji je torej glavna efektorska pot za aktiviranje humoralnega adaptivnega imunskega odziva.

Drugi aktivatorji so nekateri virusi, odmrle celice in znotrajcelične membrane (npr. mitohondriji), agregati imunoglobulina in β-amiloid, ki ga najdemo v plakih pri Alzheimerjevi bolezni. C-reaktivni protein je protein akutne faze – sestavni del vnetnega odziva; veže se na polisaharid fosforilholin, izražen na površini številnih bakterij (npr. Streptococcus pneumoniae) in aktivira tudi klasično pot.

Klasična pot se začne, ko se C1 veže na protitelo v kompleksu antigen-protitelo, kot je protitelo, vezano na antigen, izražen na površini bakterije (slika 13.1). Komponenta C1 je kompleks treh različnih beljakovin: Clq (ki vsebuje šest enakih podkomponent), povezanih z dvema molekulama (vsaka z dvema) - Clr in Cls. Po aktivaciji Cl se njegove globularne regije – podkomponente Clq – vežejo na regijo, specifično za Clq, na Fc fragmentih enega IgM ali dveh tesno razmaknjenih molekul IgG, povezanih z antigenom (veza IgG je prikazana na sliki 13.1).

Tako so protitelesa IgM in IgG učinkoviti aktivatorji komplementa. Človeški imunoglobulini, ki imajo sposobnost, da se vežejo na Cl in ga aktivirajo, v padajočem vrstnem redu te sposobnosti, so: IgM>> IgG3> IgG 1 » IgG2. Imunoglobulini IgG4, IgD, IgA in IgE ne sodelujejo s Clq, ga ne fiksirajo ali aktivirajo, t.j. ne aktivirajte komplementa po klasični poti.

Ko se C1 veže na kompleks Cls antigen-protitelo, pridobi encimsko aktivnost. Ta aktivna oblika je znana kot Cls-esteraza. Naslednjo komponento klasične poti - C4 - razdeli na dva dela: C4a in C4b. Manjši del - C4a - ostane v raztopljenem stanju, C4b pa se kovalentno veže na površino bakterije ali druge aktivacijske snovi.

Del C4b, pritrjen na površino celice, nato veže C2, ki ga Cls cepi. Ko se C2 razcepi, dobimo fragment C2b, ki ostane v raztopljenem stanju, in C2a. Po drugi strani se C2a veže na C4b na površini celice, da tvori kompleks C4b2a. Ta kompleks se imenuje konvertaza klasične poti C3, ker, kot bomo videli kasneje, ta encim cepi naslednjo komponento, C3.

lektinska pot

Lektinsko pot aktivirajo terminalni ostanki manoze v beljakovinah in polisaharidih, ki se nahajajo na površini bakterije. Teh ostankov ne najdemo na površini celic sesalcev, zato lahko lektinsko pot obravnavamo kot sredstvo za prepoznavanje sebe in nesebe. Ker ta aktivacijska pot ne zahteva prisotnosti protiteles, je del prirojenega imunskega obrambnega sistema.

Na sl. Slika 13.1 prikazuje, kako se ostanki bakterijske manoze vežejo na krožeči kompleks lektina, ki veže manozo (MBL); po strukturi je podoben Clq klasične poti) in dve povezani proteazi, imenovani serinske proteaze, povezane z manozo (MASP-1 in -2). Ta vezava aktivira MAP-1, da nato cepi komponente klasične poti komplementa, C4 in C2, da na površini bakterij tvori C4b2a, klasično pot C3 konvertazo. In MASP-2 ima sposobnost neposrednega cepljenja C3. Tako je lektinska pot po fazi aktivacije C3 podobna klasični.

Alternativna pot

Alternativno pot za aktivacijo komplementa sproži skoraj vsaka tujka. Najbolj raziskane snovi vključujejo lipopolisaharide (LPS, znan tudi kot endotoksini gram-negativnih bakterijskih celičnih sten), celične stene nekaterih kvasovk in beljakovino, ki jo najdemo v strupu kobre (faktor strupa kobre). Nekatera sredstva, ki aktivirajo klasično pot, virusi, agregati imunoglobulina in odmrle celice, sprožijo tudi alternativno pot.

Aktivacija se pojavi v odsotnosti specifičnih protiteles. Tako je alternativna pot aktivacije komplementa efektorska veja prirojenega imunskega obrambnega sistema. Nekatere komponente alternativne poti so edinstvene zanjo (serumski faktorji B in D ter properdin, znan tudi kot faktor P), druge (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 in C9) pa so skupne s klasično potjo.

Komponenta C3b se pojavi v krvi v majhnih količinah po spontanem cepljenju reaktivne tiolne skupine v C3. Ta "prej obstoječi" C3b se lahko veže na hidroksilne skupine beljakovin in ogljikovih hidratov, izraženih na celičnih površinah (glej sliko 13.1). Kopičenje C3b na celični površini sproži alternativno pot.

Lahko se pojavi tako na tuji kot na lastni celici telesa; tako, v smislu nadomestne poti, vedno teče. Vendar, kot je podrobneje razloženo v nadaljevanju, lastne celice telesa uravnavajo potek reakcij alternativne poti, medtem ko celice, ki niso lastne, nimajo takšnih regulacijskih sposobnosti in ne morejo preprečiti razvoja kasnejših dogodkov alternativne poti.

riž. 13.1. Uvedba klasične, lektinske in alternativne poti. Prikaz aktivacije vsake poti in tvorbe C3 konvertaze

Na naslednja faza Na alternativni poti se beljakovina sirotke, faktor B, veže na C3b na površini celice in tvori kompleks C3bB. Faktor D nato cepi faktor B, ki se nahaja na celični površini v kompleksu C3bB, kar povzroči delček Ba, ki se sprosti v okoliško tekočino, in Bb, ki ostane povezan s C3b. Ta C3bBb je alternativna pot C3 konvertaza, ki cepi C3 na C3a in C3b.

Običajno se C3bBb hitro raztopi, vendar ga je mogoče stabilizirati v kombinaciji s properdinom (glej sliko 13.1). Posledično je C3bBb, stabiliziran s properdinom, sposoben vezati in cepiti veliko količino C3 v zelo kratkem času. kratek čas. Akumulacija na celični površini se hitro tvori v v velikem številu C3b vodi do skoraj "eksplozivnega" lansiranja alternativne poti. Tako vezava properdina na C3bBb ustvari alternativno ojačitveno zanko poti. Sposobnost properdina, da aktivira ojačitveno zanko, je nadzorovana z nasprotnim delovanjem regulativnih proteinov. Zato se aktivacija alternativne poti ne zgodi ves čas.

Aktivacija C3 in C5

Cepitev C3 je glavna faza za vse tri aktivacijske poti. Na sl. 13.2 kaže, da C3 konvertaze v klasični in alternativni poti (C4b2a oziroma C3bBb) cepijo C3 na dva fragmenta. Manjši C3a je topen anafilatoksin protein: aktivira celice, ki sodelujejo pri vnetnem odzivu. Večji fragment, C3b, nadaljuje aktivacijski proces kaskade komplementa z vezavo na celične površine okoli mesta aktivacije. Kot je prikazano spodaj, je C3b vključen tudi v obrambo gostitelja, vnetje in imunsko regulacijo.

riž. 13.2. Cepitev komponente C3 s C3-konvertazo in komponente C5 s C5-konvertazo po klasični in lektinski (zgoraj) in alternativni (spodaj) poti. V vseh primerih se C3 cepi na C3b, ki se odloži na celično površino, in C3, ki se sprosti v tekoči medij. Na enak način se C5 cepi na C5b, ki se odloži na celično površino, in C5a, ki se sprosti v tekoči medij.

Vezava C3b na C3 konvertaze, tako na klasični kot alternativni poti, sproži vezavo in cepitev naslednje komponente, C5 (glej sliko 13.2). Iz tega razloga so C3 konvertaze, povezane s C3b, razvrščene kot C5 konvertaze (C4b2a3b v klasični poti; C3bBb3b v alternativi). Ko se C5 razcepi, nastaneta dva fragmenta. Fragment C5a se sprošča v topni obliki in je aktivni anafilatoksin. Fragment C5b se veže na površino celice in tvori jedro za vezavo na končne komponente komplementa.

terminalska pot

Končne komponente kaskade komplementa - C5b, C6, C7, C8 in C9 - so skupne za vse aktivacijske poti. Med seboj se vežejo in tvorijo membranski napadalni kompleks (MAC), ki povzroči lizo celic (slika 13.3).

riž. 13.3 Oblikovanje membranskega napadalnega kompleksa. Komponente komplementa pozne faze - C5b-C9 - se zaporedno povezujejo in tvorijo kompleks na površini celice. Številne komponente C9 se vežejo na ta kompleks in polimerizirajo, da tvorijo poli-C9, kar ustvarja kanal, ki sega skozi celično membrano.

Prva faza tvorbe MAC je pritrditev C6 na C5b na površini celice. C7 se nato veže na C5b in C6 in prodre skozi zunanjo membrano celice. Kasnejša vezava C8 na C5b67 vodi do tvorbe kompleksa, ki prodre globlje v celično membrano. Na celični membrani C5b-C8 deluje kot receptor za C9, molekulo perforinskega tipa, ki se veže na C8.

Dodatne molekule C9 medsebojno delujejo v kompleksu z molekulo C9 in tvorijo polimeriziran C9 (poli-C9). Ti poli-C9 tvorijo transmembranski kanal, ki moti osmotsko ravnovesje v celici: skozenj prodrejo ioni in voda vstopi. Celica nabrekne, membrana postane prepustna za makromolekule, ki nato zapustijo celico. Rezultat je liza celic.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Sistem komplementa je kompleksen kompleks serumskih globulinov. Ta kaskadni sistem proteolitičnih encimov je namenjen humoralni zaščiti telesa pred delovanjem tujih dejavnikov in je vključen v izvajanje imunskega odziva telesa. Proteini sistema komplementa zagotavljajo hiter in učinkovit odziv na sprva šibek signal in ga pripeljejo do funkcionalnih posledic. Komponente sistema komplementa so običajno označene z latinskimi črkami.

Obstajata dva mehanizma, s katerima se aktivira sistem komplementa:

klasična;

alternativa.

Ti mehanizmi se povežejo na ravni 5. komponente in nato nadaljujejo na enak način.

Klasičen način.

Sprožilni mehanizem je tvorba kompleksa antigen-protitelo (AG-AT) na površini tarčne celice. Hkrati se pojavijo konformacijske spremembe v molekuli imunoglobulina (označena je: Ig ali AT). Zaradi teh sprememb pridobi Ig sposobnost vezave C 1 q-komponente komplementa. Dodana sta jima C 1 r in C 1 s in že ta celoten kompleks doživi konformacijsko preureditev in se spremeni v C 1 esterazo, ki deluje na C 4, C 4 a se odcepi in C 4 b je del zapleteno. Nato se C 2 pridruži kompleksu in tvori nov substrat za delovanje C 1 s, C 2 b se odcepi in C 2 a vstopi v kompleks.

Nastali kompleks se imenuje "C 3 -konvertaza" in pod njegovim delovanjem se peptid C 3 a odcepi, C 3 b pa je del kompleksa, ki se zdaj imenuje "C 5 -konvertaza". C5 konvertaza deluje na C5, odcepi C 5 a iz njega in C 5 b je del kompleksa.

Po tem je C 5 b zaporedno povezan s C 6 , C 7 in C 8 . Posledično nastane kompleks, ki je sposoben pritrditi 2 molekuli C 9.

Če ta proces poteka na površini tarčne celice, potem komponente kompleksa C 5 b-C 9 tvorijo membranski napadalni kompleks, ki na površini tarčne celice tvori transmembranske kanale, ki so popolnoma prepustni za elektrolite in vodo. Ciljna celica umre.

Stranski produkti procesa C 3 a in C 5 a imajo lastnosti anafilotoksinov.

regulacija klasične poti.

Večina komponent je aktivnih le kot del kompleksa. Njihove aktivne oblike lahko obstajajo zelo kratek čas. Če se v tem času ne srečajo z naslednjo komponento, potem aktivne oblike izgubijo povezavo s kompleksom in postanejo neaktivne. Če je koncentracija katere koli komponente pod pragom (kritično), potem delo sistema komplementa ne bo povzročilo fizioloških posledic.

V regulacijo sistema komplementa sodelujejo tudi endogeni zaviralci proteinaze. Najučinkovitejši med njimi je C1-inhibitor.

Alternativna pot.

Razlika med alternativno potjo in klasično je v tem, da za njeno zagon ni potrebna tvorba imunskih kompleksov.

Sprožilni mehanizem alternativne poti je tvorba C 3 b iz C 3 pod delovanjem nekega sprožilnega faktorja: na primer polisaharidov bakterijske celične stene.

C3b tvori kompleks s faktorjem "B" (C 3 bB), ki je podvržen delovanju proteaze D (vedno aktivna v krvni plazmi!). Posledično se "Ba" odcepi in nastane kompleks C3bBb, ki ima v odnosu do C 5 proteolitično aktivnost - od njega odcepi C 5 a.

Po tem se reakcije nadaljujejo na enak način kot na klasičen način.

Substrat za C 3 b je tudi C 3, zaradi česar drugi velika količina Pri 3 b - opazimo pozitivne povratne informacije. Zato že majhne količine C 3 bBb zadostujejo, da dobimo vedno več njegove aktivne oblike (ojačenje sprva šibkega signala).

Alternativna pot običajno deluje vedno in zelo aktivno, kar zagotavlja hiter nespecifičen odziv na vnos tujih celic.

Pri regulaciji sistema komplementa sodelujejo specifični inhibitorji, ki uravnavajo hitrost dela encimov ključnih reakcij.

Dopolnjevanje je sistem, sestavljen iz samih proteinov komplementa, membranskih receptorjev za komplement, plazme in membranskih regulatorjev aktivnosti komplementa.

Sistemske beljakovine dopolnjujejo

Sami proteini komplementa so niz glikoproteinov in beljakovinskih faktorjev v krvni plazmi, ki vključuje 9 različnih komponent. Tvorijo večencimsko molekularno kaskado, v kateri je produkt ene reakcije substrat za naslednjo. V tem primeru pride do postopnega povečevanja litičnega potenciala, sprva šibek začetni dražljaj pa vodi do močnega končnega protimikrobnega učinka.

Receptorji za sistem komplementa

Obstajajo 4 vrste receptorjev za komponente komplementa (receptor komplementa, CR - I, II, III, IV). Receptor tipa 1 (CR) se nahaja na površini celic in eritrocitov, ki predstavljajo antigen. Posreduje pri zajemanju patogena, na katerega sta vezana opsonina C3b in C4b. Vezava imunskih kompleksov z eritrociti zagotavlja njihov transport v jetra in vranico, kjer so makrofagi. Receptor druge vrste (CR II) se izraža na limfocitih B in folikularnih dendritičnih celicah. Sodeluje pri fiksaciji indiciranih celic: imunskih kompleksov v zarodnih centrih foliklov bezgavk, kar povzroča nadaljnjo somatsko hipermutagenezo imunoglobulinskih receptorjev B-limfocitov in tvorbo spominskih B-celic. CR III in CR IV sama po sebi pripadata β 2 -integrinom (adhezijskim molekulam) in sta specifični za iC3b (inaktiviran s faktorjem H) in C3d. Ti receptorji se nahajajo pretežno na fagocitih in opravljajo dvojno funkcijo. Prvič, spodbujajo migracijo fagocitov na mesto vnetja, saj lahko sodelujejo z molekulama adhezijske membrane ICAM-1 in ICAM-2, katerih ekspresija na tkivnih celicah je eden od mejnikov za usmerjeno gibanje. Drugič, fagociti, ki prodrejo v žarišče zahvaljujoč CR III CR IV, prepoznajo komponente komplementa, kar prispeva k fagocitozi patogena, označenega z opsonini.

Zaviralci sistema komplementa

Poleg številnih komponent komplementa v krvni plazmi krožijo proteini z antagonističnimi lastnostmi, ki omejujejo aktivacijo sistema komplementa med nevtralizacijo patogena. Eden najpomembnejših je zaviralec prve komponente (zaviralec C1), katerega pomanjkanje povzroča povečano tveganje za nastanek dednega angioedema. Tako imenovani faktor H zagotavlja inaktivacijo C3b, kar prispeva k njegovi nadaljnji delitvi na fragmente C3c in C3d, faktor I pa uniči C3b in C4b.

Kot je razvidno, 2 faktorja plazme takoj nevtralizirata C3b. To je potrebno za pravilno delovanje alternativne poti, saj presežek tega fragmenta povzroči nerazumno hiperaktivacijo komplementa, kar povzroči hude samopoškodbe. Do iniciacije kaskade pride prav zaradi C3b, ki nastane med spontano hidrolizo C3. Opozoriti je treba, da je spontana hidroliza vedno omejena, kar preprečuje morebitno hiperaktivacijo sistema. Hkrati se pod delovanjem C3-konvertaze tvori fragment C3b v količini, ki zadostuje za sprožitev nove kaskade, ob razpletu katere se sprosti dodatni del C3b. Zaradi te pozitivne povratne informacije komplement poveča litični potencial pri konstantni količini patogena. Če pa opisani proces ni ustrezno nadzorovan, je povsem možna nerazumna hiperaktivacija komplementa na alternativni način in posledično poškodba lastnih tkiv. Poleg tega lahko alternativni mehanizem potencira tudi C3b, ki se sprosti kot posledica vzporedne klasične aktivacijske poti. Zato je za pravilno delovanje celotnega sistema potrebna ustrezna inaktivacija nastalega C3b.

Ker komplement izvaja prepoznavanje vzorcev, membranske strukture lastnih celic pa so običajno podvržene dinamičnim spremembam, obstaja potencialna nevarnost s komplementom posredovane avtoagresije. Da bi to preprečili, so zaščitni proteini »vgrajeni« v membrane lastnih celic, ki inaktivirajo kaskado komplementa. Govorimo o faktorju pospeševanja razpada (eng. Decay accelerating factor, DAF), ki ga vsebujejo krvne celice, epiteliociti in endotelijske celice. Izboljša katabolizem ključnih encimov kaskade - C3- in C5-konvertaze. Med membranske zaščitne beljakovine spada tudi membranski kofaktor protein (MCP), ki je kofaktor pri proteolizi C3b in C4b s pomočjo 1-faktorja.

Vloga sistema komplementa

Vloga sistema komplementa je: gradivo s strani

• Zagotavljanje citolize (uničenje modificiranih lastnih celic) in baktericidne aktivnosti (uničenje bakterij). V tem smislu komplement dopolnjuje (latinsko complementare - dopolnjevati) delovanje lizocima.
• Tvorba anafilatoksinov (C3a, C4a in C5a), ki inducirajo sproščanje histamina in drugih biološko aktivnih snovi iz mastocitov in bazofilcev, kar povzroča razvoj vazodilatacije, plazmoragije in krčenja gladkih mišic bronhijev.
• Izvajanje kemotaktičnega učinka na nevtrofilce, eozinofilce in monocite, kar vodi do celične infiltracije žarišča vnetja.
• Zagotavljanje adhezije, opsonizacije in fagocitoze, kar prispeva k uničenju patogenov.
• Zagotavljanje odpornosti proti virusom (fragmenti C1-C9 lahko lizirajo viruse; fragment C3b je opsonin; posamezne komponente komplementa blokirajo prodor virusa v celico).
• Sodelovanje pri izvajanju čiščenja imunskih kompleksov, ki jih uniči neposredno komplement in makrofagi vranice in jeter, ki vsebujejo receptorje za komplement (predvsem za Clq).
• Zagotavljanje preprečevanja samopoškodb pri vnetju, saj je zaradi uničenja krožečih imunskih kompleksov preprečena možnost razvoja imunokompleksne patologije (glomerulonefritis, vaskulitis).
• Izvedba aktivacije

Struktura sistema komplementa:

1. proteini - aktivatorji (začetne komponente) - C1qrs, C2, C3, C4.

2. proteini končnega zaporedja (terminalne komponente) - C5, C6, C7, C8, C9.

3. dejavniki alternativne aktivacijske poti - D i , B i , P.

4. proteinski inhibitorji in aktivatorji:

· z encimsko aktivnostjo - faktor I, C3b - inaktivator, karboksipeptidaze.

Vezivne in konkurenčne beljakovine - C4vr (C4 - vezni protein), vitronektin ali S - protein, C1 - INH (C1 - inhibitor), faktor H, DAF (CD55 - faktor, ki krepi gnitje), CD59, MCP (CD46).

C2b je inaktiviran s C4BP in DAF, C3b je inaktiviran s faktorjem CR1 b H.

5. receptorji za beljakovine komplementa. Označeni CR - receptor komplementa.

CR3 (CD11b, CD18)

CR4 (CD11c, CD18)

Sistem komplementa sestavlja približno štirideset funkcionalno sorodnih plazemskih beljakovin: komponente, dejavniki regulatornih beljakovin in receptorji. Sposobni so zaporedne aktivacije v obliki kaskade s končnim nespecifičnim citotoksičnim učinkom v odnosu do bakterij, gliv, virusov, tumorskih celic, transplantiranih celic in drugih.

Komplement je del Hagemanovi megasistemi, skupaj s sistemom strjevanja krvi, fibrinolitičnim in kinin-kalikreinskim sistemom.

Fragmenti so produkti cepitve komponent: C3a, C3b itd. Če je fragment inaktiviran, se doda črka I: C3ai; proteini z encimsko aktivnostjo so označeni s črto nad črko D -, C4α, C4β so ločene verige v peptidnih molekulah.

Biosinteza beljakovin komplementa poteka v jetrih, epiteliju tankega črevesa, kostnem mozgu, vranici in makrofagih.

Sinteza in poraba, aktivacija in inhibicija so v labilnem ravnovesju in so strogo regulirani. V nekaterih primerih se polipeptidne verige ene komponente C1, C8 sintetizirajo ločeno in sestavijo tik pred izločanjem kot binarno orožje. Sinteza komplementa v embrionalnem obdobju se začne od 6. tedna razvoja, v 10. tednu pa je že zabeležena citotoksična aktivnost.

Aktivacijski mehanizmi komplementa:

1. Klasična pot – odvisna od imunskih kompleksov

2. lektin - blizu klasike

3. alternativa - odvisno od faktorja P

4. proteaza - blizu alternative, vendar ni odvisna od faktorja P.

Klasična aktivacijska pot.

Sproži ga kompleks antigen + protitelo (imunski kompleks - IR), torej zahteva prisotnost določenega imunskega procesa v tem trenutku. Lahko ga sproži kompleks antigen + C-reaktivni protein ali lektin, ki veže manozo (lektinska pot) - MBL. Pritrjeno na površino tarčne celice (*: bakterija), protitelo sprva spremeni tisto, kar mora naknadno uničiti komplement. Povezava protitelesa z antigenom vodi do spremembe prostorske konfiguracije protitelesa, kar omogoča nadaljnjo fiksacijo C1q na njem.

Za močno fiksacijo pa je potrebna 1 molekula IgM ali 2 molekuli IgG. Drugi razredi Ig ne aktivirajo komplementa.

Komponento komplementa C1 sestavljajo tri komponente: C1q, C1r, C1s.

C1q je monomer, C1r je dimer (predproteaza C1s), C1s je dimer (predproteaza za C2 in C4).

Navzven ima molekula C1qrs obliko tulipana.

Fiziološki in patološki učinki aktiviranih fragmentov komplementa.

C2a je kininu podobna snov, ki draži receptorje za bolečino.

C4a - povzroči močno širjenje kapilar in močno otekanje tkiva

C3b - stimulacija adhezije in opsonizacije

C3a, C5a sta anafilotoksina 1 oziroma 2, stimulirata celično kemotaksijo do mesta vnetja, kar povzroča spazem gladkih mišic, povečano prepustnost kapilar in degranulacijo mastocitov (na primer zaradi histamina). C5a je bolj agresiven fragment kot C3a. C5a ima potencialno sposobnost citolize (tvorijo se številni radikali, odvisni od kisika).

C5b6789...9 je snov v obliki votlega valja s središči za vezavo lipidov; je kompleks za napad na membrano. Cilinder s premerom luknje 10 nm, ki se zaradi centrov za vezavo lipidov lahko pritrdi na membrano ciljne celice, jo izvrta, zaradi česar vsebina celice izteka (natančneje, natrijevi ioni). in voda vstopi v celico).

Glavne funkcije komplementa.

1. mikrobicidno - usmerjeno proti bakterijam, virusom, glivicam

2. citolitik - proti tumorskim celicam presadkov, v primeru patologije - proti lastnim (z regulacijskimi napakami in ugrizi žuželk ali plazilcev).

3. sodelovanje pri vnetju - C2a, C3a, C4a, C5a

4. aktivacija fagocitne reakcije: kemotaksija, opsonizacija, adhezija in absorpcija. Glavni fragment je C3b, vendar kemotakso stimulirata tudi C3a in C5a.

5. interakcija z drugimi deli Hagemanovega megasistema: koagulacijski faktor 12 - je sposoben aktivirati sistem komplementa na alternativni način.

Kalikrein, plazmin, trombin - aktivirajo C3, C4, C5, B.

6. sodelovanje pri uravnavanju imunskega odziva

7. sodelovanje pri alergijskih reakcijah – anafilotoksini.